递送系统的难题还没解决,制药巨头为何还要为RNA疗法“疯狂”
发布日期:2021-09-15 09:47    点击次数:179

一个月内罗氏、礼来等制药巨头先后斥巨资布局RNA编辑技术,背后逻辑是什么?

9月8日,总部位于荷兰莱顿的ProQR Therapeutics宣布与礼来达成一项全球许可和研究合作,双方将合作使用ProQR专有的Axiomer RNA编辑平台,开发最多针对5个靶点的肝脏和神经系统遗传病的治疗药物。根据协议,礼来将支付2000万美元预付款,并对ProQR进行3000万美元的股权投资,以及12.5亿美元的里程碑金额。

而就在8月底,制药巨头罗氏与RNA编辑技术开发公司Shape Therapeutics也达成了一项超30亿美元的合作,双方宣布将合作开发阿尔茨海默症、帕金森病和其它罕见病的疗法。

另据医药魔方统计,在9月8日当天,RNA疗法领域还发生了2起融资事件,一是ADARx Pharmaceuticals完成了由SR One Capital Management和OrbiMed Advisors领投的7500万美元的B轮融资,ADARx的技术平台包括RNA编辑、RNA降解和抑制;另外,锐正基因完成由君联资本领投的数千万美元的种子轮融资。锐正基因的核心技术包括新一代安全、高效、靶向性优异的基因编辑、RNA编辑和递送技术。

种种迹象显示,RNA编辑疗法的热度正在升温。

RNA编辑是基因疗法的一种,但不同于以往大家所熟知的DNA基因编辑(最普遍的即CRISPR-cas9基因编辑技术),“RNA编辑”顾名思义就是在RNA水平上对基因进行编辑修复。

“RNA编辑是一个比较新的概念,相对DNA编辑,RNA编辑是一种瞬时、可逆的编辑,因此被认为具有更高的安全性。相对而言,针对DNA的编辑则是永久性的,因此一旦发生脱靶效应则不可逆。”博雅辑因首席技术官袁鹏飞博士告诉华尔街见闻。

“另外,DNA基因编辑的逻辑是因为基因突变导致疾病发生,所以通过对基因(基因由DNA构成)进行编辑(敲除或敲入),以达到纠正‘错误’、治愈疾病的目的。因此,从这个角度来说,DNA编辑非常适合治疗遗传性疾病。而RNA编辑在临床应用上可以有更广阔的空间,因为疾病的出现与基因的转录表达密切相关,而RNA是翻译和表达基因信息的重要载体,因此除了遗传病以外,RNA编辑技术还可以有很多其他应用场景,比如治疗高血脂、高血压,以及一些代谢疾病等。”据袁鹏飞博士解释。

不过,与CRISPR基因编辑疗法中的体内基因编辑技术(相对“体外基因编辑技术”而言)一样,技术文档RNA编辑同样还需要解决递送系统的难题。

袁鹏飞博士告诉华尔街见闻,目前RNA编辑的递送系统主要有AAV(腺相关病毒载体)和LNP(脂质纳米粒)两种,这两种递送系统各有优劣势。

其中,前者为病毒载体。病毒载体虽然递送效率较高,可以将编辑工具递送到眼睛、大脑等多个器官,但又存在一定的基因整合、免疫排斥等风险;而后者虽然安全性更高,但又存在递送效率低的问题,只能靶向肝脏组织。

值得指出的是,今年以来,已有多项基因疗法被暂停临床,因此引发市场对病毒递送系统安全性的担忧。

先是蓝鸟生物(Bluebird Bio)在今年2月宣布,由于受试者罹患急性髓细胞白血病(AML),公司暂停其LentiGlobin基因疗法用于治疗镰状细胞疾病(SCD)的2项临床试验。公开资料显示,LentiGlobin基因疗法选用的递送工具是BB305慢病毒载体。

另外,BioMarin也在近日宣布,FDA暂停其在研苯丙酮尿症(PKU)基因疗法BMN307的I/II期临床研究,主要原因是在临床前测试中接受BMN307治疗的小鼠体内发现肝脏肿瘤。BMN307是一款基于AAV5的PAH基因疗法。

在本月初,日本制药龙头企业安斯泰同样宣布,因一名试验者发生严重不良反应,已暂停其基因疗法AT132的临床试验。AT132使用的AAV8载体。

不过,CRISPR基因编辑目前进展更快的其实仍然是体外基因编辑。而体外基因编辑对递送系统的要求相对较低,通过物理电击就能实现,因此具有较高的安全性。但体外基因编辑也有一定的局限性,即目前适应症还有限,大多仍集中于血液疾病。

所谓体外基因编辑,就是从患者体内收集细胞,在体外进行基因编辑改造之后,再输回到患者体内。最经典的一个应用场景就是,将造血干细胞进行体外编辑修饰后,再输回到患者体内,用于治疗镰刀型细胞贫血症或地中海贫血。

 

风险提示及免责条款 市场有风险,投资需谨慎。本文不构成个人投资建议,也未考虑到个别用户特殊的投资目标、财务状况或需要。用户应考虑本文中的任何意见、观点或结论是否符合其特定状况。据此投资,责任自负。 ,